August 08, 2007
分子动力学模拟概论
五、经验力场
对生物分子的理论研究主要是从原子水平探究其结构、功能与动力学之间的关系。这样的问题涉及大量原子，目前还无法直接使用量子力学解决。但是如果使用经验力场，问题则可以很好的解决。所谓经验力场，简单的说就是使用一系列势能方程描述原子之间的相互作用。使用经验力场解决生物分子中各个原子之间的相互作用，可以节约大量计算时间，但是是牺牲一定准确性为代价的。
经验力场发展到今天，已经很好的在计算精确度和计算效率之间找到一个平衡。这些经验力场一般经过一定使用时间后还不停与实验结果进行校准与修改。经验力场对物理实验的再现能力主要包括：X光衍射和NMR得到的生物结构信息、光谱学方法和无弹性中子散射得到的动力学信息、统计热力学信息等等。经验力场方程的各个参数的校订是一件费时费力的工作，需要不停的大量优化。在过去二十年中，经验力场研究已经形成一个独立的领域，不同的研究小组还不停的加入到这个领域中去。现在比较著名的经验力场有AMBER力场、CHARMM力场、GROMOS力场和OPLS/AMBER力场等。这些力场的持续发展重视基础研究同时更重视实际应用。
上文提到，使用经验力场有一定的限制性。经验力场最明显也最重要的一个限制性就是模拟的生物分子不能发生重大构象变化，如化学键的断裂和重建。为了突破这样的限制性，新型的经验力场已经开始引进量子力学机制。这一类力场还需要一定的完善时间，如有兴趣可以参阅其他资料。
经验力场之间一般大同小异，并一般公开使用，如NAMD软件使用CHARMM力场，也可以使用AMBER力场；DOCK实用部分AMBER力场最为评分函数。在此简单介绍CHARMM22力场，该力场可以用于模拟蛋白(MacKerell et al 1998)、核酸(MacKerell et al. 1995)、流体(Schlenkrich et al. 1996)和碳水化合物(Ha et al. 1988)等。
References
A. D. MacKerell Jr., J. Wiórkiewicz-Kuczera, and M. Karplus (1995). An All-Atom Empirical Energy Function for the Simulation of Nucleic Acids, J. Am. Chem. Soc. 117, 11946-11975.
A. D. MacKerell, Jr., D. Bashford, M. Bellott, R. L. Dunbrack Jr., J. D. Evanseck, M. J. Field, S. Fischer, J. Gao, H. Guo, S. Ha, D. Joseph-McCarthy, L. Kuchnir, K. Kuczera, F. T. K. Lau, C. Mattos, S. Michnick, T. Ngo, D. T. Nguyen, B. Prodhom, W. E. Reiher, III, B. Roux, M. Schlenkrich, J. C. Smith, R. Stote, J. Straub, M. Watanabe, J. Wiórkiewicz-Kuczera, D. Yin, M. Karplus (1998). All-atom Empirical Potential for Molecular Modeling and Dynamics Studies of Proteins. J. Phys. Chem. 102, 3586-3616.
M. Schlenkrich, J. Brickmann, A. D. MacKerell Jr., and M. Karplus (1996). An Empirical Potential Energy Function for Phospholipids: Criteria for Parameter Optimization and Applications, in Biological Membranes: A Molecular Perspective from Computation and Experiment, K. M. Merz, Jr. and B. Roux, editors (Birkhauser), 31-81.
S.N. Ha, A. Giammona, M. Field, J.W. Brady, A revised potential-energy surface for molecular mechanics studies of carbohydrates, Carbohydr. Res. (1988), 180(2), 207-221.
CHARMM经验力场
一个系统的能量E，可以表达为一个关于系统中所有原子笛卡尔坐标R的方程。系统能量值主要由两个部分组成：分子内部化学键、键角、二面角相关的能量值Ebonded；外部非成键相互作用Enon-bonded，如静电和范德华作用等。
其中Ebonded部分主要有三个能量相组成：
分别代表键长畸变、键角畸变和二面角畸变。
上述等式第一项键长畸变能是以弹簧振子弹性势能方程近似表达的，其中b0表示成键原子之间的平衡位置，Kb为力学常数。这两个参数都是根据原子性质不同而不同的。
力学常数常常需要根据红外线频率延展实验或者量子力学计算进行调整，而键长平衡值则多依据高分辨率晶体结构或者微波光谱分析数据进行调整。
第二项键角畸变是指化学键角偏离平衡角度θ0所具有的弹性势能。平衡键角θ0和力学常熟Kθ根据不用化学键角不同而不同。
以上两项能量都是分子结构偏离平衡位置所产生的势能，在一个平衡分子体系中，该两项理想状态下总合应该接近零。
第三项是涉及二面角畸变所具有的势能，包含三个连续化学键连接的四个原子。二面角畸变能是化学键旋转造成的，势能变化具有周期性，一般使用一个余弦方程表示。
除了以上三项，CHARMM力场还包含其它两项与化学键相关的能量项：
i Urey-Bradley作用能：相隔两个化学键原子之间的相互作用；
ii 非正常二面角作用能：用于手性分子以及保持原子构成的平面。
而力学常数：Kb、Kq、Kf主要是对大量小分子复合物研究得来，并同时与量子力学计算结果相比较调整。
ChARMM力场中对非键对相互作用对势能的影响的考虑主要分两个部分：范德华相互作用能和静电相互作用能。在其他经验力场中，有的还独立计算氢键对势能的影响，而CHARMM力场则将氢键包含在范德华相互作用和静电相互作用中。
两个原子之间的范德华相互作用力主要是在两个原子距离小于平衡距离时的排斥力和距离大于平衡距离时表现出来的吸引力。排斥力与吸引力都与原子的电子云分布有关，详细内容可以参考相关资料。当排斥力与吸引力大小相同，互相抵消的时候，两原子的距离为平衡距离，总体势能最小。一个系统中原子之间都处于平衡位置时，系统最为稳定。系统最低能量值和原子之间平衡距离大小取决于不同原子类型。
范德华相互作用是保持生物分子系统稳定最为重要的因素，其计算模型一般为Lennard-Jones 6-12势能模型：
常量A和C主要取决于原子类型，可以通过如气相光散射的实验测量。
原子之间的静电相互作用可以使用库仑电势能表示：
其中D为有效电介质常数，r为两个原子电量中心之间qi和qk之间的距离。静电相互作用根据系统中各个原子的坐标位置可以各个求值，同时可以确定各个原子的受力情况以应用于分子动力学模拟计算。
经验力场是一种能量近似，存在一定不精确的局限性。
经验力场中各个原子的属性是同一的，原子属性用于定义与其它原子成键或者相互影响时表现的特性。但是，比如一个在sp3电子成键状态下成键的C&alpha原子与一个HIS残基环结构上的C原子的性质是不同，这不是经验力场所能描述的。除了对各个原子的原子属性进行统一处理，经验力场还对不同原子进行分类，以尽可能减少原子类型，简化计算，这回导致原子类型识别错误。某一些原子，如脂肪质中的碳原子或者生物分子中的氢原子对周围环境比较不敏感，这类原子的统一属性定义一般不会出现较明显的误差；但是如氧原子和氮原子与周围其它原子影响十分强烈，这一类原子属性需要根据成键环境不同而不同。
为了降低计算资源的要求，经验力场对生物系统中势能计算使用原子势能成对叠加近似，即系统中一个原子与周围的相互作用是该原子与其他各个原子相互作用的叠加，两个原子自间的相互作用忽略其他原子的影响。三个及三个原子以上之间的同时间的相互作用在经验力场中是不予考虑的，所以极化作用并不能精确的表述。这些都有可能使计算结果与实验结果存在差异。
另外重要一点是经验力场势能方程并没有考虑熵效应，所以势能的最小值并不一定与系统稳定状态或者最有可能处在的状态互相对应，这些状态在实验条件下是与系统势能最低态相对应的。
由 sen 发表于 August 8, 2007 10:23 AM