March 29, 2007
分子动力学模拟概论
分子动力学概论
三、统计力学理论
分子动力学模拟可以得到原子显微水平的信息，包括原子位置和运动速度。要将这些微观信息转化为宏观水平信息，如压强、能量、热容量等等，需要用到统计力学理论。统计力学是分子动力学模拟生物系统研究的基本理论。以下讨论内容，主要讨论统计力学的最基本的概念，详细讨论请参考详细论述著作。
1、统计力学概论
在分子动力学模拟计算中，通常希望如计算一个分子系统的待定药物小分子的结合自由能或者构象转化的能量变化等得到这个分子系统的宏观性质。这种微观模拟以得到宏观性质的方法是以统计力学为基础的，因为统计力学用严格的数学方式表达了这种宏观状态与系统内部原子和分子运动之间的关系；分子动力学模拟方法就是根据这些严格的数学公式描述粒子的运动并求取这些数学公式的结果。利用分子动力学模拟，可以研究系统的热力学性质以及时间依赖性的动力学现象。
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统计力学参考书目
D. McQuarrie, Statistical Mechanics (Harper & Row, New York, 1976)
D. Chandler, Introduction to Modern Statistical Mechanics (Oxford University Press, New York, 1987)
R. E. Wilde and S. Singh, Statistical Mechanics, Fundamentals and Modern Applications (John Wiley & Sons, Inc, New York, 1998)
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统计力学是物理学的一个从分子角度研究一个宏观系统的分支。统计力学的研究目的主要是从构成系统的单独分子的性质出发，研究并预示系统的状态。这样的系统可以使液体分子系统，也可以是蛋白质与DNA复合物溶剂系统等等。为了把系统宏观性质与微观性质联系起来，必须引用系统随时间变化的统计平均量，这些主要的平均量的主要有：
热力学状态：一个系统的热力学状态是由一系列的参数组成，一般指系统的温度T，系统地压强P，和系统包含的粒子数量N三个参数。其他的系统参数可以由以上三个参量根据热力学系统状态方程和其他热力学基础方程推导得到。
微观（机械）状态：一个系统微观状态主要由系统内部各个原子的位置q，动量p决定，这些量可以组成一个多维空间即相空间的坐标。如果一个系统具有N个粒子，那么这个系统将有6N个维数。在相空间内的一个点，标记为&Gamma，描述系统的状态。一个系综就是相空间内这些满足可以描述系统特殊热力学状态的点的集合。分子动力学模拟可以利用时间为变量的方程产生相空间内一系列的点；这些点属于同一个系综，他们动量的变化的集合即表现为系统的变化。系综有多种，主要有以下几种。
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系综：一系列具有不同微观状态却表现出相同宏观热力学状态的系统的集合。主要系综类型有：
&oplus：微正则系综（NVE），该系综的系统的热力学状态表现为内部粒子数N恒定不变，体积不变，同时系统能量也不变。该系综主要见于孤立系统。
&oplus：正则系综（NVT），这类系统内部热力学状态表现为粒子数N恒定，同时系统的体积和温度都保持不变。
&oplus：等压等温系综（NPT），这类系统粒子数恒定，同时压强和温度保持不变。
&oplus：巨正则系综（&mu VT），这一类系统的化学势&mu保持不变，同时体积和温度保持不变。
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2、分子动力学模拟计算平均量
化学实验对象通常是一个可以观察其宏观状态的包含成千上万个原子或者分子的样品。在统计力学研究中，实验对象作表现的状态和现象对应于系综的平均值，这已经被实验所证明。一个系综的平均值是同时对系综所有系统同时取样得到。
在统计力学中，平均值定义为系综的平均值。系综平均值由
得到。其中有意思的是
可以表达为一个以动量p和位置r为变量的方程。
系综的可能密度可以由
得到，其中H为哈密尔顿函数，T为温度，kB为波尔兹曼常量，而Q为配分方程
以上的完整积分求解十分困难，因为必须求解系统的所有状态。在分子动力学模拟过程中，系统中的点随时间变化连续求解以计算系统状态的平均值，即必须求解系统的所有状态以得到某一个特定的热力学约束。
分子动力学模拟的另外一个方法是求解A随时间变化的平均值，方程表达为
其中&tua为模拟时间，M表示模拟的步数，A(pN,rN)表示A的瞬间值。
分子动力学模拟得到的是系综随时间变化的平均值，而实验观察到的是总体平均值，两者根据统计力学基础统计假设是相等的的，有
即：时间平均值=总体平均值。
这里可以这样理解这个基本概念：如果允许一个系统不确定地自由变化，那么系统将遍历所有可能的状态。所有分子动力学模拟的一个目的就是产生足够多的系统状态以确保等式成立。这样，实验要得到的结构、动力学和热力学信息就可以一举一定的计算能力得到，因为为了模拟一定的模拟时间，必须求解足够的相空间。
一些平均量的例子：
平均势能
其中M表示在模拟轨迹中构象数，Vi表示每一个构想的势能。
平均动能
其中M为模拟过程的构象数，N为系统中原子数，mi和vi分别表示原子i的质量和速度。
如上所述，一个分子动力学模拟必须要有足够长的模拟时间，才能得到足够多的模拟构象，使模拟更加接近现实。
March 22, 2007
分子动力学模拟概论
一、概述
随着计算机计算能力的提升，分子动力学模拟研究已经成为生物大分子理论研究的一种有力工具，并高速向前发展。使用分子动力学模拟计算方法，可以模拟得到一个分子系统或者核酸的构象和变化起伏随着时间变化的各种信息，以得到分子系统或者核酸的特性。这种方法现在已经大量用于研究生物分子以及其复合体的结构、动力学和热力学过程；同时也大量应用于判断X光衍射和核磁共振得到的生物分子结构。
生物大分子在一个大范围的时间尺度内，可以发现各种各样的行为，比如：
局部运动（0.01～5埃，1E-15～1E-1秒）：原子波动，侧链运动，翻转运动；
刚体运动（1～10埃，1E-9～1秒）：螺旋运动，结构域运动（铰链折叠），亚基运动；
大尺度运动（>5埃，1E-7～1E4秒）：超螺旋转化，离散和聚合，折叠和分解。
分子动力学可以得到生物分子系统的各种属性，包括蛋白质的稳定性，构象变化信息，蛋白质折叠信息，分子识别（蛋白质，DNA，质膜，复合体），生物系统内的离子运输等。可以应用于药物设计，X光衍射和核磁共振分子结构判别等。
二、历史背景
分子动力学研究是二十世纪五十年代由Alder和Wainwright两人研究刚体球之间相互作用时引进的（Alder and Wainwright，1957，1959）。很多简单液体中分子之间的相互作用的重要性质在两人的研究中被发现。该方法在1964年进一步得到发展，当时Rahman使用真实蛋白分子模拟氩液体（Rahman，1964）。使用分子动力学模拟研究真实系统在1974年由Rahman和Stilliger完成，研究对象为液体水（Rahman and Stilliger，1974）。第一个蛋白质的分子动力学研究报道在1977年，研究对象是牛胰岛素抑制剂（BPTI）（McCammon et al, 1977)。如今在众多科学杂志中，分子动力学模拟大量应用于溶解蛋白质、蛋白质核酸复合体以及液体系统的分子结合热力学研究和小蛋白折叠。不同研究技术也已经大量出现，不同的研究对象已经有特定的研究方法，包括经典和量子力学混合使用的方法等也使用在酶于靶蛋白之间的反应。同时，分子动力学模拟也在X光衍射和核磁共振研究中进一步拓展使用。
文献资料：
Alder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 27, 1208 (1957)
Alder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 31, 459 (1959)
Rahman, A. Phys. Rev. A136, 405 (1964)
Stillinger, F. H. and Rahman, A. J. Chem. Phys. 60, 1545 (1974)
McCammon, J. A., Gelin, B. R., and Karplus, M. Nature (Lond.) 267, 585(1977)